争议中药“验证豁免权”经典名方不用临床试验

“经典名方重复做临床试验其实是舍本逐末”,“以西药的思路审评中药并不科学。”

近日,提请全国人大常委会二审的《中医药法》显示——“生产符合条件的来源于古代经典名方的中药复方制剂将免去做临床实验”,该条目引起业界热议。有中医药界人士表示,此举可简化中药复方制剂和中药新药上市的审批流程,符合目前中医药发展的实际情况;但也有质疑者认为,免临床后,制剂安全性难把控。另有业内人士则认为,草案审议通过后,拥有独家方剂的厂商或将成为最大受益者。

“中医药法要以民主的方式,尊重多数人的意见,制定保证大众健康的最佳风险与收益的平衡点,而不是用来单独保护行业、文化和经济发展。”

中药和西药应有各自审评标准

六味地黄丸、藿香正气散、安宫牛黄丸、保和丸……这些耳熟能详的中药方子,都有着另一个名字——中药经典名方。

澳门葡京真人网站,统计显示,近几年中药新药上市数量逐年下滑。国家食药监总局药品审评中心发布的《2014年度药品审评报告》显示,2014年149个获批上市的新药中,中药只有11个,仅占7.38%;2015年获批上市的新药中,中药仅有7个。

这些带着历史沉淀的经典名方,如今正陷入争议之中。

业界认为,中药新药数量下降实际上与繁琐的临床审批有关。在临床使用广泛的中药,如果要按照现代制药的方法,重新进行验证和审批,难度远远高于西药,而且容易造成资源浪费,“结果也可能存在一定差异”。对此,中国工程院院士李连达认为,在新药的研发上,中药和西药确实应该有各自的审评标准,强行套用西药标准“未必是科学的”。广州祈福医院副院长郑其进也认为,若草案被审议通过,这将增加了经典古方成品药的开发,降低了研究机构和药厂的成本和药品开发周期,既可以保护中医,又节省了药材资源。

2016年8月29日,《中医药法》提请十二届全国人大常委会第二十二次会议审议。相较于初审稿,二审稿有所修改。其中最引人瞩目的是,生产符合条件的、来源于古代经典名方的中药复方制剂,在申请药品批准文号时,可以仅提供非临床安全性研究资料。

豁免临床试验不会影响药品安全

众所周知,凡新药上市,必须通过临床试验。无论中药、西药,临床试验的目的非常明确——确保新的药品疗效优于现有药物,且安全性有保障。但按照二审稿说法,今后经典方申报新药将无需进行临床试验,也无需提供临床研究资料。

其实,源于经典古方的制剂有“临床试验豁免权”并非我国首创,其早出现于邻国日本与韩国。记者了解到,早在1976年,在未经新药临床试验的情况下,日本厚生省就将源于我国《伤寒杂病论》与《金匮要略》中的146个汉方药收录到其国家药典,并纳入医保目录,经过补充后至今已有233种汉方药纳入医保;而韩国保健卫生部也规定,11种古典医书里的处方,无须做临床等各种试验,药厂直接生产。

只要是中药经典名方,今后可获临床试验的豁免权?作为中医药管理最高规格的立法,《中医药法》二审稿甫一发布,即引起中西医学界轩然大波。

不过,中国有多名西医曾在微博上公开表示,中药作为治疗性药品,必须要在临床上实行“安全性与有效性”的试验,不经过临床试验就审批上市,对患者生命安全会有“隐患”。

支持者欢呼,这是他们期盼已久的审批“松绑”,中医药大发展的时代终于来临,一些中药企业,已设法打听哪些药方可进入经典方名录。

对此,郑其进认为,中医古籍记载“经典古方”至今在中医药界应用广泛,有些方剂甚至有上千年历史,而且方剂受众群体庞大。在多年的实践过程中,无论是中医师还是患者都证明其疗效确切且毒副作用低,因此“是没有必要重复去搜集临床证据或找临床资料的”。“如果这些方剂没有疗效或安全性低,在流传之时就已经被淘汰。”郑其进说。

但这条看似是顶住各方压力催生的豁免政策,并未得到想象中中医界的一致赞同。

此外,《中医药法》也明确指出,中药制剂上市前需提供“非临床安全性研究资料”,即必须在动物身上先进行药物安全性试验。一般一种普通的药品,需要进行长期毒性试验,急性毒性试验,致畸、致癌、致突变“三致”毒性试验等多个项目,整体检测周期至少在8到10个月之间。

一些人士担忧,中药如果不做临床试验,离科学精准的先进医学越来越远,安全性将更缺乏保证。有人更评论,“以后更没人敢吃中药了”。这些批评者中,并不乏中医药界人士。

有业内人士质疑,目前中药制剂都是采取提取物辅以添加剂的方式进行制作,药物成品本身安全质量如何保障?郑其进认为,在符合GMP生产标准下一般都是安全有效的。但不可否认的是,有些添加剂可能会在药材制作过程中存在毒副作用,但更多是工艺方面的原因,例如提取物纯度不够、有杂质或提取方式不当等,“这些是生产工艺问题,需要提高质量,但中医药方本身很多是安全的”。

经典名方的豁免政策,尚未正式出台,便已争议重重。

常用药领域竞争激烈 “产品集群”或成出路

经典方,免临床

近日,不少以中药制剂为主打产品的制药厂密切关注《中医药法》审议进展,甚至开始打听“哪些制剂是明确纳入了经典古方范畴”。

“这对古代经典名方在现代的应用,包括生产、销售、上市,真是非常有利。”广东省中医院新药开发办公室主任陈更新毫不掩饰对二审稿的赞许。

何为“古代经典名方”?二审稿给出了规定。其是指“至今仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的古代中医典籍所记载的方剂”,具体目录将由国务院中医药主管部门会同药品监督管理部门制定。若以上述标准,实际上目前市面上许多中成药都符合“经典古方”的概念,例如夏桑菊、六味地黄丸、安宫牛黄丸及藿香正气水等都有可能纳入“经典古方”的范畴。

“改变确实很大。开发新药主要的时间和成本都在临床试验。”长期关注新药开发的广州中医药大学教授郭建文说。

值得注意的是,“经典古方”早已引来市场的广泛追逐。以夏桑菊为例,据CFDA官方网站显示,获批的条目就有110条;而预防中风名药安宫牛黄丸涉及条目就有123条,其中广州市场就有白云山中一药业、北京同仁堂及胡庆余堂等多间药厂进行竞争;而以《本草纲目》中“藿香正气散”为方剂延伸制作的片剂、丸剂和液剂,获批条文则多达623条,市场上产品更是多不胜举……

在中医界看来,经典方取消临床试验大体有两个原因:一是,经典方本就无需临床试验;二是,现有的中药审批体系漫长、繁复,阻碍了中医药的发展及创新。

因此不少业内人士认为,即使现在对经典古方给予“临床审核豁免权”,对药厂影响也不大,因为经典名方主要集中在常见病和常用药领域,产品竞争激烈之余,市场需求已经趋于饱和“深耕价值已经不大”。

“经典名方重复做临床试验其实是舍本逐末。”多位受访的中医学者都认为,经典名方用了几百上千年,本身就是在人体上验证过有效性了,效用不对的也早已淘汰,不需要再进行临床试验。而西药,在化学合成前没给人用过,所以需要验证其人体的有效性和安全性。

不过,北京鼎臣医药咨询中心负责人史立臣指出,未来中药产业发展将趋向于“中药产品集群”,原因在于随着市场变化,更多产品将趋向于围绕患者需求生产。“尤其在草案通过之后,中成药制剂存在扎堆生产的可能性,如果大企业尤其是手上药方较多的中药企业要生存,则必须围绕自身较为强势的疾病治疗领域,从预防、治疗再到保健方面进行产品研发生产,以
集群 优势谋取较大的市场份额。”

最近几十年,为了获得西方主流社会的认可,以及与传统文化中迷信色彩的部分区分开来,中医药在评价和验证体系上都试图与国际接轨。上世纪八九十年代,中国就开始推广中药临床试验。如今,现代中医普遍接受了西医学关于新药研发上市的科学体系。但令他们始终抗拒的是,申报中药新药几乎和西药一样的流程,需要提供大量的临床研究资料。

某三甲医院中医科教授对南方周末记者抱怨,一直以来,经典方申请新药,从未减免任何程序,“用经典方的唯一好处在于,写研究背景的时候,可以写得漂亮一点。”

“以西药的思路审评中药并不科学,这导致很多中药在开发审评过程中通过率低,再加上投资大、周期长、成本高,很多企业对中药研发望而却步。”北京中医药大学卫生法讲师邓勇批评,中西医是完全不同的医学体系,中医是经验医学,辨证施治,讲究从整体观来治疗;而西医是辨病施治,讲究循证医学,通过临床试验验证药物的疗效。

“中药有中药特点,比如藿香正气水,治疗四时感冒、肚胀、胃肠炎、中暑等很广的疾病谱,一个个做临床也不现实,特别是忽然觉得胸腹闷胀不适,还真不好找病例,但临床就真有,只要按症候用这个中药,还特有效。按病?不好说归什么病。”现居美国的著名中医内科学博士樊蓥说,中国有自己的历史和规范,不应照搬美国FDA法律用于中药审批。

审批繁琐的直接结果是,中药新药上市数量逐年下滑。国家食药监总局药品审评中心发布的《2014年度药品审评报告》显示,2014年149个获批上市的新药中,中药只有11个,仅占7.38%,相比于2013年的12.7%,呈严重下降趋势。2015年获批上市的新药中,中药仅有7个。

这明显和中央鼓励中医药发展不符。业内人士推测,简化审批,正是政府为推动产业发展。

2015年,屠呦呦因青蒿素赢得了中国首个科学领域的诺贝尔奖项,尽管诺贝尔奖委员会否认该奖项授予中医药,但这依然被认为是中医药界的最大荣耀,推动各地不断加大对中医药产业的支持。

质疑声恰源于此。一位曾著书反对中医药的西医强烈反对给中药审批额外“开绿灯”,这是在滥用公众对政府的信任,“善良的中国病人想象不到,中药作为治病救人的药物居然享有极大的验证豁免权”。

“CFDA为什么宁可放弃药物安全,也要为这一类中药开绿灯呢?不经过临床试验,药物的疗效和安全如何保证?”他的质问在反对者中极具代表性。

不过按照草案,豁免临床试验,并非没有安全和有效性的审查。即便不做临床,申请方还需提供“非临床安全性研究资料”——这种常说的“临床前安全性研究”,包括GLP(Good
Laboratory
Practice的缩写,中文直译为优良实验室规范)实验室安全性评价,通过动物进行的安全性研究和毒理学研究。

“是药三分毒,药物都会经过肝肾代谢,毒性过大会影响器官功能。”陈更新也承认,毒理学研究必不可少。“古人做药方时是没有动物试验的,中药毒性在典籍中记载的并不详细。”

现代毒理学的进步,已证明了以往很多中药的毒性反应。如关木通等药材里含有的马兜铃酸,过量使用会出现肾衰;国内用了很多年的何首乌,也被药监部门专门发通知提醒肝毒性。

但在反对者看来,这远远不够。“临床安全性评价才是新药安全性的最终保证!非临床安全性试验绝对不能代替临床安全性试验!”上述匿名西医强调。试验动物与人对试验药物的反应有种属差异,在试验方法学、试验条件限制上也相差甚远。

对于药物的敏感性,通常人类高于动物,如特异质反应、过敏反应、精神、神经症状等,很难在动物身上观察到。文献已有报道,1996年的86篇药物评价报告,涉及11115例患者,临床常见45种不良反应中,至少有25种不能通过动物试验确认。

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